令人驚喜!Cell:阻斷TREM2可增強腫瘤免疫療法,小鼠模型腫瘤完全清除
2020/08/13
TREM2是完美的“靶標”。

免疫療法的出現,徹底改變了癌癥治療方法。然而,目前的免疫療法藥物僅對四分之一不到的患者有效。因為,腫瘤太“狡猾”了,為了逃避T細胞的免疫監視,癌細胞抑制了它們的免疫原性特征,并誘導一個微環境,積極地抑制免疫反應。

那么,癌細胞是怎么抑制免疫反應的呢?原來它是通過引入免疫檢查點,如細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4 (CTLA-4)和程序性死亡-1 (PD-1),直接影響T細胞反應。而檢查點抑制劑可有效的“打醒”T細胞,從而開始攻擊腫瘤。但是當腫瘤環境仍然具有免疫抑制作用時,僅檢查點抑制可能不足以消除腫瘤。

進一步研究發現,腫瘤還通過吸收骨髓細胞積極抑制抗腫瘤T細胞反應。髓細胞是許多腫瘤微環境中重要的細胞組成部分,并通過多種機制抑制T細胞反應。雖然被認為是抑制細胞,但最近的研究表明,腫瘤浸潤的骨髓細胞具有相當的異質性,實際上可能包括免疫刺激和免疫抑制亞群。因此,如果從腫瘤中去除抑制髓細胞,阻斷其功能,或誘導具有免疫刺激特性的髓細胞,可能是改進免疫治療策略的重要方法,可能與免疫檢查點抑制劑協同使用。

思路已經清晰了,現在研究人員需要找到“候選人”。

8月12日,在《Cell》雜志上發表的一篇論文中,美國華盛頓大學的研究人員注意到一種髓細胞受體TREM2,它負責傳遞細胞內信號。過往研究發現,TREM2能夠維持小膠質細胞對神經退行性病變的反應,如阿爾茨海默癥。同時,TREM2也被腫瘤浸潤的巨噬細胞表達。


https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.07.013

在最新的研究中,研究人員發現TREM2就是完美的“靶標”,因為TREM2實在腫瘤內部大量表達,這意味著靶向TREM2時不會對周圍組織產生影響。小鼠實驗也證實了這一點,通過阻斷TREM2蛋白增強了PD-1抗體的作用,可將小鼠腫瘤完全清除。

具體來說,該團隊首先證明了在缺乏TREM2的小鼠體內移植的腫瘤生長更加緩慢。進一步的分析表明,在這些動物中,CD8 + T細胞對腫瘤的作用更強,并且對抗PD-1檢查點抑制劑的反應也可能更強。研究人員隨后進行了一項研究,以檢驗直接阻斷TREM2對小鼠的腫瘤生長的影響。


他們將癌細胞注入小鼠體內,以誘導肉瘤的發展。然后將這些小鼠分為四個治療組。一組接受了阻斷TREM2的單克隆抗體(mAb)。第二組接受了檢查點抑制劑;第三組使用抗TREM2抗體和檢查點抑制劑組合進行治療;第四組是對照組,接受了安慰劑。

研究結果證實,肉瘤在接受安慰劑的小鼠中穩定生長。在僅接受TREM2抗體或接受檢查點抑制劑的動物中,大多數情況下腫瘤也在緩慢的生長。相反,所有接受兩種抗體的小鼠在短短10天后腫瘤就開始減小,20多天時大部分腫瘤完全消失。研究人員使用結直腸癌細胞系重復了該實驗,結果相似。




研究人員分析了僅用TREM2抗體治療的小鼠腫瘤中的免疫細胞。他們發現,抑制性巨噬細胞大量缺失,T細胞豐富而活躍。這表明,阻斷TREM2是增強T細胞抗腫瘤活性的有效手段。

進一步的實驗表明,在多種癌癥中都發現了帶有TREM2的巨噬細胞。為了評估TREM2表達與臨床結果之間的關系,研究人員轉向了癌癥基因組圖譜,這是由美國國家癌癥研究所和美國國家人類基因組研究所共同維護的癌癥遺傳數據庫。他們發現,在結直腸癌(CRC)和三陰性乳腺癌(TNBC)中,較高的TREM2水平與較短的生存期相關。研究人員表示:“對數據庫的分析表明,抗TREM2治療在CRC和TNBC中可能特別有前景,因為TREM2表達與這些癌癥患者的總體生存和復發呈負相關?!?/p>

那么,TREM2能否擴展到其他類型的癌癥?研究人員通過對人類腫瘤的廣泛病理研究表明,TREM2可能是一個特別有吸引力的治療靶標,因為它在檢查的200多例原發性和轉移性腫瘤中絕大多數都高度表達。相反,TREM2在正常組織中并未高度表達。這意味著,通過抗TREM2 mAb重塑與腫瘤相關的巨噬細胞是助力檢查點免疫療法的有前景的途徑。

下一步,研究人員將通過人類抗體來建立動物模型,如果一切順利,將繼續推進臨床試驗。我們期待這一方法早日向推進臨床,造福更多癌癥患者。

參考資料

Immunotherapy Boosted to Eliminate Cancers in Mouse Model

TREM2 Modulation Remodels the Tumor Myeloid Landscape Enhancing Anti-PD-1 Immunotherapy

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