驚!誘發癌癥的兇手“omikli超突變”,比常見致癌物更可怕
2020/08/07
突變霧(omikli)是一種普遍現象,在某些肺癌或乳腺癌中,超過一半的APOBEC突變是由這種突變機制引起的。

癌癥的發生來自細胞內DNA的變化,當基因突變更改細胞DNA的組合順序時,就很可能誘發癌癥。超突變也是一種基因突變,能通過“以一傳百”的方式產生大量的DNA突變,可能會誘導多種癌癥的發生,例如APOBEC3(A3,胞嘧啶脫氨酶)的作用下發生的“突變陣雨(kataegis)。

先前的研究發現,超突變與DNA錯配修復有關。當細胞感覺到其DNA的不匹配時,它們會進行DNA修復反應,來矯正復制過程中產生的堿基錯配,從而保持遺傳的忠實性。雖然,kataegis在體內并不普遍,但A3突變對癌癥的發生發展具有重要意義。

近日,發表在《Nature Genetics》的一篇名為“DNA mismatch repair promotes APOBEC3-mediated diffuse hypermutation in human cancers”的文章再次對超突變進行了詳細的解答。由來自西班牙加泰羅尼亞高等研究院(ICREA)Fran Supek帶領的團隊進行了該項研究,他們發現了一種新型的超突變omikli,突變霧),當APOBEC3酶和DNA修復過程同時活躍時,APOBEC3會“劫持”DNA修復,從而產生突變霧(omikli)。


Doi:10.1038/s41588-020-0674-6

研究人員發現,突變霧(omikli)是一種普遍現象,在某些肺癌或乳腺癌中,超過一半的APOBEC突變是由這種突變機制引起的。甚至一些與病毒相關的癌癥(例如子宮癌或某些頭頸癌)也與這種突變相關。

為了系統地探究不同類型的人癌細胞中的突變情況,研究人員首先開發了一種新的統計方法查看腫瘤的全基因組序列。結果發現,45%的突變發生在A3酶存在的條件下,這說明了A3酶很可能誘發了局部的超突變。通過進一步的研究,令人驚訝的是,竟然在至少76%的腫瘤中發現了omikli的超突變。這說明omikli可能是多種癌癥的誘因。


腫瘤中的局部超突變(部分截圖)

既然發現omikli可能是多種癌癥的關鍵誘因,緊接著研究人員做了相關實驗考察了誘發omikli超突變的機制。結果發現,細胞中原本正常的修復過程為A3酶提供了誘變所需的單鏈DNA底物(ssDNA),竟促進了A3酶的突變,結果DNA的修復過程將這種突變引向了早期復制且基因豐富的結構域,在腫瘤中產生大量的omikli簇和非簇狀突變。


腫瘤中的DNAX修復與APOBEC誘變相關

為了比較不同“誘變劑”誘發癌癥的潛力,接下來,研究小組引入功能影響密度(FID),即在觀察到的所有突變中推定有影響的突變所占的比例。結果發現,A3的FID比外部誘變劑增加了2到11倍。因為A3突變與早期復制過程密切相關,這個過程是在富含基因的染色體結構域中進行的??磥?,A3突變對遺傳物質的影響將是巨大的。

這也正如Fran Supek所言,這種由APOBEC驅動的omikli突變霧與常見的強致癌物(如煙草煙霧或紫外線輻射)的誘發癌癥的潛力相同,甚至更容易致癌。


A3聚集突變的影響

總之,該項研究發現了另一個超突變類型“omikli”,這種突變類型會促進癌癥的發展,抵抗藥物和放射線治療。但從另一個角度看,我們已經知道了APOBEC酶在omikli發生中起著關鍵性作用。那么,我們能否可以利用APOBEC作為癌癥治療的一個靶點來抑制癌癥的進展和侵襲性呢?研究小組將進一步研究清楚是什么觸發了APOBEC系統,這將值得期待。

參考資料

[1] DNA mismatch repair promotes APOBEC3-mediated diffuse hypermutation in human cancers.

[2] APOBEC3A can activate the DNA damage response and cause cell‐cycle arrest.

查看更多
發表評論 我在frontend\modules\comment\widgets\views\文件夾下面 test
上海快3最新开奖爱乐彩