又雙叒登Nature子刊!四鏈DNA結構首次在乳腺癌細胞中發現
2020/08/06
DNA的G-四鏈體是由富含串聯重復的鳥嘌呤的核酸序列折疊形成的四鏈體螺旋結構,目前認為其與基因表達調控和基因組穩定性有關。

1953年4月25日,來自英國劍橋大學的兩位科學家Francis Crick和James Watson在《Nature》發文,率先提出了如今眾所周知的雙螺旋DNA模型,這一發現后來被稱為分子生物學時代的開端。


https://doi.org/10.1038/171737a0

2013年,同樣來自劍橋大學的Shankar Balasubramanian領導的研究人員在《Nature Chemistry》雜志上發表文章,用有力證據首次證明四鏈DNA結構(G-四鏈體)的確存在于人體活細胞中,而且這些非同尋常的結構可能具有重要的生物學功能。


https://doi.org/10.1038/nchem.1548

G-四鏈體,是由4個鳥嘌呤作為基礎發生交互作用結合成為一個正方形,它們是一種暫時性結構,大量存在于即將分裂的細胞之中,它們出現在染色體核和染色體終端(可以保護染色體免受損害)。


7月20日, Balasubramanian團隊在 Nature Chemistry 雜志上再次發表了論文。該研究發明了一種熒光標記,它可以附著在人類活細胞的DNA G-四鏈體上,這使得研究人員第一次觀察到了這種特殊的DNA結構是如何形成的,以及它在基因轉錄中發揮作用。


https://doi.org/10.1038/s41557-020-0506-4

8月3日,繼在活細胞內證實存在G-四鏈體,以及在活細胞內觀察到G-四鏈體后,Shankar Balasubramanian團隊又雙叒有新發現。他們首次證明,DNA的G-四鏈體在特定類型的乳腺癌中起著至關重要的作用。這一發現為個性化醫學提供了有希望的新目標。相關研究結果發表在《Nature Genetics》雜志上。

Balasubramanian說:“我們都熟悉DNA的雙鏈、雙螺旋結構,但在過去十多年中,人們越來越清楚地認識到,DNA也可以以四鏈結構存在,而且它們在人類生物學中發揮著重要作用。它們在快速分裂的細胞中含量特別高,比如癌細胞。這項新研究是我們首次在乳腺癌細胞中發現它們?!?/p>


https://doi.org/10.1038/s41588-020-0672-8

具體來說,由于腫瘤間和腫瘤內異質性,對抗癌療法的反應和耐藥性有所不同。為此,Balasubramanian團隊開發并使用定量測序技術繪制了22種乳腺癌患者來源的腫瘤異種移植(PDTX)模型中的差異富集的DNAG-四鏈體結構形成區域(?G4Rs)。

在癌癥發生期間,DNA復制和細胞分裂過程中,基因組的大部分區域可能會錯誤地復制多次,從而導致所謂的拷貝數異常(CNAs)。研究人員發現,G-四鏈體在這些CNAs中很常見,尤其是在轉錄和驅動腫瘤生長中起著至關重要作用的基因和遺傳區域中。

雖然我們經常認為乳腺癌是一種疾病,但研究發現乳腺癌至少有11種已知亞型,每種亞型對不同的藥物可能有不同的反應。在這項研究中,研究團隊發現每種乳腺癌亞型都有不同的G-四鏈體模式。確定腫瘤G-四鏈體的特定模式可以幫助研究人員確定女性乳腺癌的亞型,從而能夠為她提供更個性化、更有針對性的治療。

此外,研究人員還確定了兩個合成分子靶向G-四鏈體,即吡啶抑素和CX-5461,它們可以靶向G四聯體,并可能阻止細胞復制其DNA并阻止細胞分裂,從而阻止失控的細胞增殖——癌癥的根源。

總結來說,這項研究發現G-四鏈體的豐度和位置揭示了它們在癌癥生物學和乳腺癌異質性中的重要性,也可作為抗擊乳腺癌的潛在目標。

參考資料

Unusual four-stranded configuration of DNA plays a vital role in breast cancer

New study may offer a novel, potential target for treating breast cancer

四鏈DNA再登Nature子刊:G-四鏈體在乳腺癌中普遍存在,可作為分型和治療靶標

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