基因新療法拍了拍你,可逆轉阿爾茨海默癥相關的記憶力喪失
2020/08/06
向神經元傳遞tau激酶p38γ的活性形式,可以改善已經出現明顯記憶缺陷的AD模型小鼠的認知度。


如今,阿爾茨海默癥(AD)已成為全球公共衛生和社會難題。數據表明,每隔3秒,世界上就會多一位AD患者。截至2018年,全球AD患者總數已經超過5000萬,而到2050年,這個數字預計將超過1.5億。在早期階段,AD的特征是大腦中淀粉樣蛋白β(Aβ)和tau蛋白的聚集和記憶力減退。然而,目前通過靶向β-淀粉樣蛋白或者加工淀粉樣前體蛋白(APP)的療法效果并不理想。因此,科學家將疾病機理和治療發展的探索集中在了tau蛋白上。

7月29日,澳大利亞悉尼麥格理大學癡呆癥研究中心的Arne Ittner教授和Lars Ittner教授兩兄弟進行的一項研究表明:通過一種基因療法——向神經元傳遞tau激酶p38γ的活性形式,可以改善已經出現明顯記憶缺陷的AD模型小鼠的認知度。相關研究成果發表于《Acta Neuropathologica》上。


https://doi.org/10.1007/s00401-020-02191-1

研究小組先前已經證明,通過將遺傳物質引入患病小鼠的細胞中,可以激活tau激酶p38γ,而這種酶被激活后,可以預防阿爾茨海默癥的發展,他們的最新研究正是基于此。

具體來說,在本研究中,研究人員旨在確定增加神經元p38γ活性是否具有改善現有記憶缺陷的治療潛力。他們發現,通過增加在tau中靶向T205的突觸后激酶p38γ的活性,會減少有癥狀的Aβ誘導的AD模型的記憶缺陷。隨后,研究人員用野生型人tau蛋白或磷酸化缺陷的tau T205A進行了重建實驗,結果表明,T205修飾對于p38γ的下游效應至關重要,該下游效應阻止了APP轉基因小鼠的記憶力損傷。


Tau毒性受內源性p38γ和T205磷酸化水平的調節

此外,對鼠Mapt基因中T205密碼子的基因編輯結果顯示,內源性tau蛋白的單側鏈是調節轉基因APP阿爾茨海默癥小鼠記憶力不足的關鍵。研究人員還發現,在不表達人類致病性tau蛋白的轉基因小鼠模型中,通過p38γ基因缺失消除了p38γ的保護作用后, tau蛋白具有了毒性,并在缺乏人Aβ的情況下會導致記憶功能受損。


T205磷酸化位點的Mapt密碼子的CRISPR / Cas9編輯

綜合這些研究結果表明,調節p38γ活性可以作為內在的tau蛋白依賴性治療方法,以改善晚期阿爾茨海默癥的認知功能受損。

作者表示,這種基因療法或許能用于治療其他形式的癡呆癥,例如額顳葉癡呆(通常會影響年輕人)。研究發現,即使在長時間接受高劑量治療的情況下,也沒有小鼠不良事件的發生,因此研究小組正在計劃在人體中試用這種療法。

為了解阿爾茨海默癥的機理已經進行了數十年的基礎研究,如果這種療法在臨床試驗中奏效,那將會是萬千阿爾茨海默癥患者的福音。

參考資料:

Reduction of advanced tau?mediated memory deficits by the MAP kinase p38γ

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