Science:吃飯時間很重要,“穩住”生物鐘、調整新陳代謝全靠它!
2020/08/05
小鼠中肝細胞核心時鐘成分的缺失會破壞肝細胞的晝夜節律,且進食時間也在一定程度上調控節律基因的表達。

穩定的生物節律對于生理穩態的維持必不可少,并極為復雜地參與調控著人們的睡眠、進食以及活動等行為。人體中幾乎每個細胞都有自己的24小時時鐘,前期研究表明,這些時鐘間的相互影響在人體的新陳代謝健康中起著至關重要的作用,當人們細胞內部時鐘間彼此不協調且進餐時間不規律時,會更容易患上肥胖癥和糖尿病。

2020年7月30日,來自賓夕法尼亞大學醫學院的研究人員在《Science》上發表了關于細胞分子鐘對健康影響的最新研究成果,他們發現,小鼠中肝細胞核心時鐘成分的缺失會破壞肝細胞的晝夜節律,并導致肝內多種細胞類型的節律轉錄組和代謝組都發生重塑。除此之外,還會引起脂質代謝相關晝夜節律的改變,而且進食時間也在一定程度上調控節律基因的表達。


DOI: 10.1126/science.aba8984

肝臟是人體的新陳代謝樞紐,而肝細胞是肝臟的主要細胞類型。為了觀察外圍組織中晝夜節律的細胞自主和非自主調節,研究人員構建了肝細胞核心時鐘成分REV-ERBα和β特異性缺失的小鼠模型進行研究,發現肝細胞時鐘被破壞后,其他核心時鐘基因也表現出節律性降低。對該小鼠進行肝臟節律轉錄組分析,發現參與晝夜節律途徑的基因,均出現節律性衰減,表明這些基因的節律性表達取決于內在的核心時鐘。當然,在沒有REV-ERB的情況下,也有許多富含脂質代謝的基因表現出增強的節律幅度。經注釋發現,這些受REV-ERB調控的節律轉錄本主要參與晝夜節律,激素分泌和脂質代謝。


肝細胞中REV-ERB的破壞重塑了肝臟晝夜節律性轉錄組和脂質代謝

除此之外,研究人員檢測到REV-ERB缺失后,Srebf1(固醇調節元件結合轉錄因子)的節律性表達得到增強,其許多參與新生脂肪形成(DNL)的靶基因的節律性表達也得到增強,這表明核心時鐘轉錄因子阻遏物在維持肝脂質代謝穩態中的具有顯著作用。對模型小鼠的DNL進行檢測,發現DNL的正常節律也得到了明顯擴增,無論是讓模型小鼠進行正常飲食還是高脂肪/高蔗糖(HFHS)飲食,其血漿中甘油三酯節律的濃度及其節律的幅度都明顯得到提高,這表明肝細胞中的REV-ERB對于維持脂質代謝的穩態具有重要作用。

為了更好地了解肝細胞時鐘中斷的影響,研究人員對小鼠的肝臟進行單核測序,區分了不同的肝內細胞類型及基因表達,發現模型小鼠肝臟中非肝細胞的基因表達發生了顯著變化,尤其是在起關鍵作用的內皮細胞(EC)和庫普弗細胞(KCs)中。對分離出的EC和KC進行晝夜節律轉錄組學進一步分析,發現EC和KC中的Rev-erbα/β基因的表達并沒有發生變化,核心時鐘基因在生理上仍在有節奏地表達,但EC和KC中晝夜節律的轉錄組仍發現被大量重塑,多個節律性代謝途徑被破壞,葡萄糖代謝及控制血管生成的向己糖胺的轉化表現出晝夜節律的增強,被重塑的基因主要與體內穩態和脂質代謝有關,這表明肝細胞核心時鐘的破壞會對非肝細胞EC和KC也產生影響。


肝細胞REV-ERB控制非肝細胞節律性晝夜轉錄組


肝細胞REV-ERB調節非肝細胞的晝夜節律性代謝過程

晝夜周期會影響睡覺等行為節奏,有新研究發現,進食也是同步外圍時鐘的重要因素。研究人員對反向喂養(僅在光照階段才有食物)后的小鼠進行晝夜節律轉錄組分析,發現,對照組和模型小鼠的肝臟中幾乎所有的有節奏的轉錄本都表現出12小時的相移,近一半的節律基因都受到了內部時鐘和小鼠進食時的調節。這說明進食時間也參與調控節律基因的表達,進而影響新陳代謝的節奏。

該文章的通訊作者Mitchell A. Lazar表示,希望能對食物如何影響身體內部節律有更好的了解,從而可以優化飲食計劃,這也是肥胖癥和糖尿病等代謝性疾病患者的潛在治療策略 。

參考資料:

The hepatocyte clock and feeding control chronophysiology of multiple liver cell types

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