Immunity|“一線”藥物抗炎的背后:Treg細胞不可或缺!
2020/08/05
Foxp3+調節性T(Treg)細胞是體內不可或缺的GC靶細胞,其通過Dex-miR-342-Rictor軸起作用。

糖皮質激素(GC)具有抗炎、抗過敏、抗毒、抗休克等作用,是臨床上的常用藥物,更是多種急、慢性炎癥治療的一線用藥。但是,其抗炎作用背后的機制仍未明確。

2020年7月23日,《 IMMUNITY 》雜志在線發表了美國克利夫蘭診所勒納研究所Booki Min團隊的研究,題為“Anti-inflammatory Roles of Glucocorticoids Are Mediated by Foxp3+ Regulatory T Cells via a miR342-Dependent Mechanism”。該研究發現,Foxp3+調節性T(Treg)細胞是體內不可或缺的GC靶細胞,其通過Dex-miR-342-Rictor軸起作用。


DOI:https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.07.002

研究人員在實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)的模型小鼠中發現,在發病時給予地塞米松(Dex)治療可以有效減輕臨床癥狀、減少CD4+T細胞、降低Ifng、IL-4、IL-17等炎癥因子的表達。然而, Dex不能提高Treg細胞缺乏小鼠(白喉毒素誘導)的生存率,且炎癥因子表達亦無差異。同時,研究人員在過敏性氣道炎癥小鼠中也觀察到相似結果。其后,研究人員將Treg細胞移植到Treg缺乏小鼠體內,明顯提高了Dex治療效果,其臨床評分降低、生存率升高。


EAE鼠臨床評分及生存率變化

Treg細胞是如何影響Dex療效的呢?為了明確Treg細胞中GC信號轉導(GR表達)對Dex治療效果的影響,研究人員構建了Treg細胞特異性Nr3c1-/-(Foxp3-cre x Nr3c1fl / fl,Nr3c1ΔTreg)小鼠。研究表明,Dex可使Nr3c1WT小鼠EAE顯著減弱,而不能改善Nr3c1DTreg小鼠的臨床癥狀。

與此同時,Nr3c1DTreg小鼠中樞神經系統(CNS)中CD4 +T細胞浸潤范圍更廣。然而,其分泌的IFN-γ、IL-17更多,IL-10較少。并且,研究人員在過敏性炎癥模型中也觀察到相似結果。這表明,Dex并不影響Treg細胞的發育和趨化,而影響其細胞代謝及細胞因子的產生。


EAE鼠臨床評分及炎性指標變化

通過進一步對Foxp3+Treg細胞及效應T細胞進行RNA-seq分析和驗證,研究人員發現,Dex可以特異性地誘導iTreg細胞中miR-342-3p表達,并導致其下游蛋白Rictor表達增高。相應的是,抑制miR-342-3p可降低Dex的治療效果、提高Rictor表達。研究人員還對Treg細胞中miR-342-3p進行過表達研究,結果導致其Rictor的表達降低,而miR-342模擬轉染的iTreg細胞無需Dex處理即可有效減弱EAE。然而,對Treg細胞中Rictor過表達則抵消了Dex的治療作用。


基因調控對Dex治療效果的影響


Treg細胞通過Dex-miR-342-Rictor軸發揮作用相關機制圖

目前,糖皮質激素應用廣泛,但其作用機制并未完全明確,本研究揭示了Treg細胞在糖皮質激素治療炎癥過程中的重要功能,使我們進一步了解糖皮質激素是如何調節炎癥過程的,這對于今后其有效的靶向治療至關重要。

參考文獻:

Anti-inflammatory Roles of Glucocorticoids Are Mediated by Foxp3+ Regulatory T Cells via a miR342-Dependent Mechanism


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