是什么奪走了老年人的免疫力?Science子刊:產生IL-10 的 Tfh 細胞是關鍵
2020/08/05
研究發現,老年人的免疫系統沒有變弱,而是被一組免疫細胞的活性抑制,并且這種抑制作用是可逆的。

在流感季節,我們通常會接種流感疫苗來進行干預預防。然而流感疫苗對于老年人的效力卻不是太理想。這是因為衰老會導致嚴重的免疫功能障礙,從而降低疫苗的反應性。以前研究人員認為這是免疫系統不可逆的缺陷。

7月29日,由美國辛辛那提大學醫學院附屬辛辛那提兒童醫院帶領的研究團隊在《Science Advances》上發表題為“IL-10–producing Tfh cells accumulate with age and link inflammation with age-related immune suppression”的研究論文推翻了這一結論。研究發現,老年人的免疫系統沒有變弱,而是被一組免疫細胞的活性抑制。研究人員將其稱為產生白介素10的T卵泡輔助細胞(Tfh 10),這種抑制作用是可逆的。研究結果表明,消除這種免疫系統抑制作用可以觸發老年人對疫苗接種的強烈反應。而且通過管理Tfh 10細胞以避免破壞細胞在抵抗其他類型疾病中發揮的有用作用,似乎也有可能增強疫苗的能力。


DOI: 10.1126/sciadv.abb0806

正如前文所說,衰老此前被認為會導致不可逆免疫功能障礙,同時衰老還有持續的低度免疫激活(所謂的“發炎”)特征,并伴隨著高水平的白介素6(IL-6)。然而新研究發現,除了白細胞介素-6(IL-6)增加外,老年個體的血清IL-10(一種有效的抗炎介質)也有所增加,而IL-10會限制機體對病原體的保護性反應。

在最新的研究中,研究人員進行了數十種不同的試驗,試圖查明IL-10不良水平的由來,最終揪出“元兇”——Tfh 10。

具體來說,研究人員首先要確定老年小鼠中的IL-10水平是否真的升高了。他們使用了一種敏感的體內細胞因子捕獲測定(IVCCA)來檢測年輕小鼠與老年小鼠血清中的IL-10,結果發現,與年輕小鼠相比,老年小鼠血清中的IL-10水平增加了2到3倍。這表明老年小鼠的全身IL-10水平升高。


老年小鼠的全身IL-10水平升高

接下來,研究人員要確定是哪種細胞使衰老小鼠中IL-10的產生增強。他們發現,CD4+ FoxP3 +T細胞(表達CD4和叉頭狀轉錄因子P3的T細胞)產生的IL-10隨年齡略有增加, 而FoxP3 - CD4 + T細胞(表達CD4但不表達叉頭狀轉錄因子P3的T細胞)產生的IL-10隨年齡增長的頻率約為10倍。經過多項實驗驗證,最終表明CD4 +FoxP3 - T細胞是IL-10的主要來源。

然后,研究人員需要進一步探究CD4 +FoxP3 - T細胞的哪個子集產生了大量的IL-10。他們發現,同時產生IL-21的IL-10+細胞的頻率和總數顯著增加,而IL-21通常由濾泡輔助性T細胞(Tfh)產生。經過實驗驗證,研究人員最終確定,老年小鼠中產生IL-10的CD4 + FoxP3- T細胞主要是Tfh細胞。


老年小鼠中產生IL-10的FoxP3-CD4 + T細胞主要是Tfh細胞

大多數產生IL-10的細胞表現出Tfh表型,并且需要Tfh細胞因子IL-6和IL-21才能產生,研究人員將它們稱為Tfh10細胞。接下來,研究人員試圖確定年齡驅動的Tfh10細胞累積的生理相關性。由于疫苗反應性是老年人的主要問題,而Tfh細胞是疫苗反應的關鍵調節劑,因此首先研究了Tfh細胞對疫苗反應產生IL-10的能力。研究人員發現,在老年小鼠中接種疫苗后會出現抗原特異性Tfh10細胞,它們是產生IL-10的T細胞主要種群。結果表明,IL-10限制了年老小鼠中Tfh依賴的疫苗反應。


產生IL-10的Tfh細胞在疫苗接種后出現,而IL-10限制衰老小鼠中Tfh依賴的疫苗反應

在小鼠中確定了Tfh10細胞的蓄積后,研究人員接下來要確定Tfh10細胞是否也在老年人中蓄積。由于Tfh細胞主要位于次要淋巴器官中并在其中起作用,因此研究人員分析了Tfh細胞在無免疫條件的年輕和年老器官供體的脾臟中的比例。結果表明,IL-10產量最高的群體是年老器官中的Tfh細胞,這與來自小鼠的數據一致,Tfh10細胞在老年人體內蓄積。這些發現解釋了老年人疫苗反應性降低的原因。

當然,以上結論是在小鼠模型和人類細胞的試驗中得到證實。在評估增加免疫系統對疫苗反應的能力之前,還需要進行更多的研究來證明Tfh 10細胞可以在人體內安全地進行管理。研究人員表示,目前正在測試IL-10阻斷劑能否在較大的哺乳動物中恢復疫苗反應。他們的愿景是,將來改善老年人疫苗接種的效果。同時,衰老始于出生,對于缺陷免疫反應了解的越多,就能夠找到克服這些缺陷的策略,從而幫助患有原發性免疫缺陷和其他免疫疾病的孩子。

參考資料:

IL-10–producing Tfh cells accumulate with age and link inflammation with age-related immune suppression

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